# METHODOLOGY — Neuroinflamación y Trastornos Neurodegenerativos
## Protocolo de Recopilación y Procesamiento de Datos | Versión 2 | 2026-03-19

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## 1. Objetivo
Compilar datos cuantitativos sobre biomarcadores moleculares neuroinflamatorios, parámetros de neuroimagen y escalas de progresión clínica para tres trastornos neurodegenerativos principales (Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Múltiple), con el fin de facilitar comparaciones inter-trastorno y apoyar la investigación traslacional.

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## 2. Protocolo de Búsqueda

### 2.1 Estrategia de Búsqueda Asistida por IA
- **Herramienta:** Perplexity AI (modelo Pro), utilizado como motor de búsqueda semántica de literatura científica
- **Período de búsqueda:** Enero–Febrero 2026
- **Validación cruzada:** Todos los valores extraídos fueron verificados en las fuentes primarias originales (PubMed/PMC, bases de datos de ensayos clínicos, informes OMS)

### 2.2 Términos de Búsqueda
- Alzheimer: "Alzheimer biomarkers CSF", "amyloid beta tau neuroinflammation", "hippocampal atrophy MRI", "CDR progression rate"
- Parkinson: "Parkinson biomarkers blood plasma", "alpha-synuclein CSF", "DAT-SPECT dopamine", "UPDRS progression"
- Esclerosis Múltiple: "multiple sclerosis biomarkers CSF", "T2-FLAIR lesion load", "EDSS progression", "HLA-DRB1 risk"
- Transversales: "neuroinflammation cytokines IL-6 TNF", "NfL neurofilament light chain", "GFAP glial marker", "clinical trial neuroinflammation 2020-2024"

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## 3. Criterios de Inclusión

### 3.1 Estudios
- Metaanálisis y revisiones sistemáticas (preferencia)
- Ensayos clínicos aleatorizados controlados (RCT)
- Estudios de cohorte prospectivos con n ≥ 100
- Informes de organismos internacionales de salud (OMS, PMC/NCBI, Mayo Clinic, MSBase)
- Publicados entre 2013 y 2026

### 3.2 Datos
- Valores cuantitativos con unidades de medida claramente especificadas
- Datos que permitan comparación pacientes vs. controles
- Valores p reportados o estimables
- Población adulta (≥ 18 años)

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## 4. Criterios de Exclusión
- Estudios con n < 30 (excepto para variables con escasa literatura)
- Datos de modelos animales (excluidos de la tabla principal; referenciados en notas)
- Valores sin fuente primaria verificable
- Estudios previos a 2013 (excepto hitos históricos en notas)

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## 5. Proceso de Extracción de Datos

### 5.1 Estructura de la Tabla
Los 89 registros se organizan en 8 categorías:
- **Biomarcadores (LCR y sangre):** 28 registros — citocinas, proteínas específicas de cada trastorno y marcadores paneuronales
- **Neuroimagen:** 18 registros — RM volumétrica, PET (amiloide y FDG), DAT-SPECT, FLAIR
- **Progresión clínica:** 9 registros — CDR, UPDRS, EDSS con tasas anuales
- **Epidemiología:** 12 registros — prevalencia, sexo, edad, supervivencia
- **Genética:** 8 registros — variantes de riesgo con OR e IC95%
- **Fármacos:** 7 registros — agentes aprobados con eficacia reportada
- **Ensayos clínicos:** 5 registros — terapias anti-neuroinflamatorias 2020-2024
- **Carga económica:** 2 registros — costes globales anuales

### 5.2 Control de Calidad
- Verificación independiente de cada valor en ≥ 2 fuentes
- Niveles de confianza asignados según criterios GRADE modificados
- Valores inconsistentes entre fuentes documentados en columna notes

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## 6. Métodos Estadísticos
- No se aplicaron transformaciones a los datos originales
- Los rangos reportados se expresan como [mínimo–máximo] en la columna notes
- Los valores de OR incluyen IC95% en la columna notes

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## 7. Limitaciones
- **Heterogeneidad de fuentes:** Los valores de biomarcadores varían entre laboratorios por diferencias en métodos de análisis (ELISA, Luminex, Simoa)
- **Sesgos de publicación:** Los datos reflejan predominantemente estudios en poblaciones europeas y norteamericanas
- **Evolución temporal:** Valores de biomarcadores emergentes (NfL, GFAP) tienen menor volumen de literatura disponible
- **Solapamiento de trastornos:** Algunos biomarcadores (NfL, IL-6) son inespecíficos y se elevan en los tres trastornos
- **Ensayos clínicos:** Los resultados de fase III en curso (2022-2025) pueden actualizar los datos de eficacia

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## 8. Fuentes Primarias Principales
1. Blennow, K. et al. (2023). Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease. *Nature Reviews Neurology*, 19, 69–87.
2. Engelhardt, B. et al. (2022). The blood-brain barrier in neuroinflammation. *Nature Reviews Immunology*, 22, 615–630.
3. Zetterberg, H. & Blennow, K. (2021). Moving fluid biomarkers for Alzheimer's disease from research tools to routine clinical diagnostics. *Molecular Neurodegeneration*, 16, 10.
4. Poewe, W. et al. (2017/updated 2023). Parkinson disease. *Nature Reviews Disease Primers*, 3, 17013.
5. Thompson, A.J. et al. (2018/updated 2024). Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. *The Lancet Neurology*, 17, 162–173.
6. Wimo, A. et al. (2023). The worldwide costs of dementia. *Alzheimer's & Dementia*, 19(7), 2865–2873.
7. GBD 2019 Neurological Disorders Collaborator Group (2024). Global, regional, and national burden of neurological disorders. *The Lancet Neurology*, 23, 344–381.

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## 9. Software Utilizado
- **Recopilación:** Perplexity AI Pro (búsqueda semántica), Google Scholar, PubMed
- **Procesamiento:** Microsoft Excel, Python 3.10
- **Análisis y visualización:** R 4.3.1 (ggplot2 3.4), Python 3.10 (matplotlib 3.7, seaborn 0.12)
